A supressão de CXCL5 recupera a neovascularização e acelera a cicatrização de feridas no diabetes mellitus

Diabetologia Cardiovascular volume 22, Número do artigo: 172 (2023) Citar este artigo

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Uma correção a este artigo foi publicada em 01 de agosto de 2023

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Maior nível de ligante 5 do motivo CXC de quimiocina (CXCL5) foi observado em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DM); no entanto, o seu papel na vasculopatia diabética não foi esclarecido. Este estudo teve como objetivo explorar os impactos e insights mecanísticos do CXCL5 na neovasculogênese e na cicatrização de feridas no DM.

Células progenitoras endoteliais (EPCs) e células endoteliais da aorta humana (HAECs) foram utilizadas in vitro. Camundongos diabéticos induzidos por estreptozotocina e camundongos Leprdb/JNarl foram utilizados como modelos de DM tipo 1 e tipo 2. Além disso, camundongos knockout para CXCL5 foram usados ​​para gerar camundongos diabéticos. Foram realizados cirurgia de isquemia de membros posteriores, ensaios de anel aórtico, ensaio de tampão matrigel e ensaio de cicatrização de feridas.

As concentrações de CXCL5 foram aumentadas no plasma e no meio de cultura de EPCs de pacientes com DM tipo 2. O anticorpo neutralizante CXCL5 regulou positivamente o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF)/fator 1 derivado de células estromais (SDF-1) e promoveu a função celular em EPCs de pacientes com DM tipo 2 e EPCs tratadas com alta glicose de indivíduos sem DM, bem como HAECs . CXCL5 regulou positivamente a interleucina (IL) -1β / IL-6 / fator de necrose tumoral-α e VEGF / SDF-1 regulou negativamente via ativação de ERK / p65 através do receptor 2 do motivo CXC da quimiocina (CXCR2). O anticorpo neutralizante CXCL5 recuperou o fluxo sanguíneo após isquemia dos membros posteriores, aumentou o número de EPC circulantes e aumentou a expressão de VEGF e SDF-1 no músculo isquêmico. A supressão de CXCL5 promoveu neovascularização e cicatrização de feridas em diferentes modelos animais diabéticos. A observação acima também pode ser observada em camundongos diabéticos knockout para CXCL5 induzidos por estreptozotocina.

A supressão do CXCL5 poderia melhorar a neovascularização e a cicatrização de feridas através do CXCR2 no DM. O CXCL5 pode ser considerado um potencial alvo terapêutico para complicações vasculares do DM.

O diabetes mellitus (DM) é uma doença metabólica crônica. Os pacientes sofrem de secreção insuficiente de insulina ou resistência à insulina, o que causa hiperglicemia [1,2,3]. A hiperglicemia causa diminuição da proliferação de células endoteliais e recrutamento de células progenitoras endoteliais inferiores (EPCs), o que resulta em angiogênese disfuncional. Na verdade, a angiogênese disfuncional tem estado envolvida nas complicações vasculares do DM. A doença arterial periférica (DAP) é uma das complicações mais graves [4, 5] e a principal causa de morte em pacientes com DM [6]. Além disso, pacientes com DM e DAP apresentam cicatrização prejudicada [7]. Para o tratamento da oclusão de grandes vasos na DAP grave, a revascularização cirúrgica geralmente é realizada, mas para isquemia de vasos extensos e/ou pequenos (diâmetro do vaso de 2 a 5 mm), o tratamento medicamentoso angiogênico e a terapia de regeneração são a principal escolha confiável [8]. A formação de vasos neocapilares e a resposta remodelada estão envolvidas na recuperação do fluxo sanguíneo para o tecido isquêmico. Portanto, o potencial terapêutico da estratégia emergente de neovascularização é urgentemente necessário para a vasculopatia diabética.

O ligante 5 do motivo CXC da quimiocina (CXCL5), também conhecido como peptídeo ativador de neutrófilos epiteliais, é uma quimiocina que está implicada principalmente na quimiotaxia de células inflamatórias [9, 10]. O CXCL5 promove a migração de neutrófilos e ativa a resposta inflamatória através do receptor 2 do motivo CXC da quimiocina (CXCR2) [11]. O nível de CXCL5 foi aumentado em modelos de camundongos com DM e em ambientes clínicos [12,13,14,15,16]. O CXCL5 pode induzir resistência à insulina ao inibir a via de sinalização da insulina no músculo, tecido adiposo e macrófagos. Níveis aumentados de CXCL5 foram acompanhados de função prejudicada das ilhotas [17]. A inibição de CXCL5 por anticorpos neutralizantes pode melhorar a sensibilidade à insulina e a depuração da glicose em camundongos obesos resistentes à insulina [18, 19]. Em conjunto, o CXCL5 pode estar aumentado no DM e envolvido no desenvolvimento e progressão de doenças vasculares.